特定非営利活動法人 標準医療情報センター

はじめに

　私はペインクリニックで痛みの治療に従事しているが、漢方薬を使い始めてからその劇的な効果に驚くことがたびたびある。患者さんは多くの場合、どこの診療科においても痛みの原因となる西洋医学的診断がつかず、西洋薬ではどうにもならずペインクリニックに紹介される。ペインクリニックでは神経ブロックで改善する場合も多いが、神経ブロックの適応でない場合も多く、しばしば漢方薬を服用することにより痛みが劇的に改善する。患者の痛みが漢方薬の服用で改善または消失すると患者の顔に笑みが浮かぶ。それをみると我々も次の診療に励みとなるだけでなく、自分の東洋医学的診断が正しかったということで自分の自信ともなる。なぜならば東洋医学的にみれば漢方的な診断（証という）が正しければそれに即した漢方薬が決定されていて、診断即ち治療であるからである。

　このような経験から、多くの医師に漢方薬を使用してもらい患者と共にその喜びを分かち合ってほしいと願うが、現実にはそうはいかない。医師の中には漢方はまやかしだと信じる人も多く、西洋医学のようにlogicではなく、科学的根拠にかけるということがその理由の一つにあげられる。それでも、最近では腹部手術後に大建中湯を使用すると患者の腸管の動きがよくなり術後のイレウスの発生を抑える[1, 2]、機能性消化不良[3]、胃食道逆流症[4]、癌に対する化学療法による消化不良[5]、胃摘出術後[6]などの上腹部胃腸管症状に六君子湯はグレリン* を介して胃の動きを改善する[7]こと等が現実に目にされ、科学的解明も徐々に行われつつある。この他にも漢方薬の種々の研究が進行しつつあるが、今回は、脳に焦点をあて漢方薬の五苓散と抑肝散についてその臨床応用やその作用機序について最近の知見を交えて述べてみたい。

* グレリンは1999年児島将康、寒川賢治らにより発見された28個のアミノ酸からなる胃で産生されるペプチドホルモン。このホルモンは下垂体に作用して成長ホルモン分泌を促すだけでなく、視床下部に働いて摂食を増進させる。

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　五苓散は漢方の古典である『傷寒論（しょうかんろん）』、『金匱要略（きんきようりゃく）』に記載されている漢方薬であり、沢瀉（たくしゃ）、蒼朮（そうじゅつ）、猪苓（ちょれい）、茯苓（ぶくりょう）、桂皮（けいひ）の５つの生薬から構成されている。その構成生薬からわかるように、その大部分が利尿作用をもつ。西洋医学では手足が浮腫んだり、関節に水が貯留したり、肝硬変などで腹水が貯留したりした時に、水分が余分に貯まっているとしていわゆる利尿剤を使用して尿から水分を排泄させる。一方、漢方の領域では余分な水が貯まった時には、身体の中の水の分布が異常（水毒という）であるとして、その分布異常を改善するために“利水剤”として五苓散をはじめとした漢方薬が投与される。

（１）五苓散の臨床における効果

アクアポリン

脂質膜を貫通するアクアポリン（AQP）のホモ四量体の図
A: 外側から見た図
B：真上から見た図；中心孔は陽イオンとガスを通す。
AQPは両方向性であり、浸透圧格差に従って水の移動を促す。
（文献16より引用改変）

　五苓散は慢性硬膜下血腫の患者[8-10]や脳浮腫[11]を改善させる等、種々の報告はあるが、残念なことにランダム化比較試験の報告はまだない。しかし、五苓散の臨床応用は拡がりつつあり、脳領域の水分出入に関して期待できる漢方薬である。五苓散の作用機序を考えるにはまず水チャネルであるアクアポリン（aquaporin: AQP）（図）について理解しておく必要がある。

（２）アクアポリンの脳での発現

　生体では細胞の60%が水であるにも関わらず細胞膜は脂質二重膜からなり疎水性であるため、以前から水を選択的に通すチャネルがあるのではないかと想像されていた。1992年米国Agreらのグループは赤血球の膜タンパク質を用いて水を選択的に通す水チャネルを発見し（当初CHIP28と呼ばれた）、後にこの膜蛋白はAQPと名付けられた[12]。以来、13のアイソフォームが同定され[13]、このうち７つ （AQP0, AQP1, AQP2, AQP4, AQP5, AQP6, AQP8）が水のみを通すAQPであり、アクアグリセロポリンと呼ばれる4つ（AQP3, AQP7, AQP9, AQP10）のAQPは水、グリセロール、その他いくつかの尿素などの小さな分子を通し、２つ（AQP11、AQP12）は細胞表面に存在せず細胞内小胞体に存在する。

　齧歯類の脳では７つのアクアポリン（AQP1, AQP3, AQP4, AQP5, AQP8, AQP9, AQP11）が存在するが、そのうちAQP1, AQP4, およびAQP9が明らかに脳細胞膜の基底膜ではなく先端膜に同定され水の出入に関与している。
AQP1は脈絡叢の表皮細胞に発現していて[14]、おそらくCSFの産生に関与しているといわれている[15]。
AQP4は脳および脊髄に多く発現している。特に脳室上皮を覆っているアストログリア細胞やCSFとの血液-脳関門と接触している軟膜表面、大脳皮質や脳幹の辺縁を形作っているグリア細胞、視床下部視索上核や室傍核におけるバゾプレッシン分泌細胞や小脳のPrukinje細胞に発現している[16]。この分布はAQP4の脳における水の出入の調節と一致する。脳浮腫の発生に関しては２つの神経障害（急性水中毒と虚血脳梗塞）においてAQP4の役割が提唱されており、AQP4欠損マウスはこの両者のモデルにおいて脳浮腫の発生を減少させた[17]。

　AQP9は脳軟脈血管内皮細胞、特に脈絡叢にみられる有突起上衣細胞であるタンニ細胞、アストログリア細胞および神経細胞に発現している[18]。AQP9はエネルギーバランスに関与するカテコラミン神経に特に見られ、AQP9の脳エネルギー代謝における役割が想定されている。すなわち、AQP9はエネルギー代謝時のアストログリア細胞の膜での乳酸の輸送を促し、乳酸の神経細胞への拡散を促進する。AQP9は前に述べたごとくアクアグリセロポリンであり、脳虚血時に水のみならずグリセロール、乳酸の透過性を亢進する。脳虚血時の乳酸血症はAQP9の透過性を亢進しアストログリア細胞により乳酸の過剰産生による神経への吸収を増大させる[18]。

（３）五苓散のアクアポリンへの作用

　アフリカツメガエル卵母細胞に発現させた、AQPアイソフォーム（AQP1～AQP5）に五苓散（0.1 mg/ml）を投与すると、五苓散は対照群に比べてAQP3、AQP4、AQP5の活性を有意に抑制した[19]。残念ながら、五苓散のどの生薬がAQP4を抑制するかについてはわかっていない。しかし、AQP5を多く発現しているマウス肺上皮細胞株細胞を用いた研究では、五苓散は細胞膜水透過性を抑制し、五苓散構成生薬の蒼朮、猪苓は五苓散と同様に細胞膜水透過性を抑制した。さらに、蒼朮を熱水抽出エキスに80%エタノールを加えて得られたエタノール不溶性分画は上記細胞膜透過性を抑制したが、その分画に金属キレート剤であるEDTAを加えるとその透過性抑制が抑えられた。このことから、蒼朮の作用は無機物である金属イオンの可能性が示唆され、蒼朮に含まれる種々の金属イオンの中でマンガンが膜透過性を強く抑制した。また、マンガンはAQP3～5の活性を抑制したことから、五苓散のAQP作用に少なくともマンガンが関与していることが示唆されている[20]。

　五苓散のAQP4に対する作用機序の研究についてはまだ始まったばかりである。特に、脳虚血時の乳酸血症におけるAQP9への影響などまだ未解明の部分が多い。表は種々の脳浮腫に及ぼすAQP4の作用活性を示したものである[16]。五苓散がAQP4に作用するとなるとその臨床的役割に期待できる。今後の研究の発展が望まれる。

表　病態脳におけるAQP活性修飾作用薬の臨床的効果
病態 病態例 修飾薬 効果
細胞傷害性脳浮腫 虚血性脳梗塞 AQP4阻害薬 脳浮腫の減少
血管原性脳浮腫 脳腫瘍、脳膿瘍 AQP4活性化薬/発現量増加薬 脳浮腫の減少
中枢神経障害：外傷 脳・脊髄外傷 AQP4阻害薬 グリアによる瘢痕形成の遅延
神経再生の増加
中枢神経障害：脳腫瘍 アストロサイトーマ AQP4阻害薬 腫瘍の浸潤の減少
AQP1阻害薬 腫瘍の血管新生、発育の減少
痙攣 癲癇 AQP4阻害薬 痙攣発生域値の増大
脳脊髄液動態異常 水頭症、良性頭蓋内圧亢進 AQP1阻害薬 脳脊髄液産生速度の減少

文献（16）より引用

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　抑肝散は当帰（とうき）、釣藤鈎（ちょうとうこう）、川芎（せんきゅう）、白朮（びゃくじゅつ）、茯苓（ぶくりょう）、柴胡（さいこ）、甘草（かんぞう）の７つの生薬からなる漢方薬で、中国明代の『保嬰撮要（ほえいさつよう）』という小児科の書に記載されている。その治療目標は、不機嫌で怒りやすく、せっかちで神経過敏であり興奮して夜眠れない、子供の夜泣きなど、神経の興奮を抑える、いわゆる肝気が高ぶる時の漢方薬として用いられてきた。近年、認知症の周辺症状に抑肝散が効果があるとのランダム化比較試験を用いた臨床報告が散見される。

1. 抑肝散は認知症の周辺症状の改善に効果がある

　抑肝散の認知症患者の周辺症状や日常活動に及ぼす影響を検討した無作為二重盲検の報告は2005年[21]をはじめとして種々の報告がなされている。認知症の周辺症状は認知症の精神症状評価法であるneuropsychiatric Inventory （NPI）** という尺度を指標として検討されるが、抑肝散は妄想、幻覚、不穏、攻撃性、抑鬱、不安、易刺激性、不安定性を有意に抑制する[21]。しかし、認知機能や日常動作には影響しない[22]。その後の、４つの研究（236症例）をまとめたメタアナリシスの報告でも抑肝散は周辺症状、日常動作の改善がみられた[23]。

** 1994年UCLAのCummingsらは認知症に伴う行動障害、精神症状を表す尺度としてNPIを発表した。介護者などからの情報提供に基づいて評価する尺度で、妄想、幻覚、興奮、うつ、不安、多幸、無感情、脱抑制、易刺激性、異常行動の10項目をそれぞれの頻度（1～４段階）、重症度（1～３）で評価し、点数が高いほど精神症状、行動障害が大きいと判断する。認知症に対する薬物の効果をみる時の代表的な指標として使用されている。

2. 抑肝散の作用機序

A.グルタミン酸への作用

　血管性認知症（多発性脳梗塞など）、変性性認知症（アルツハイマー病、レビ-小体病、パーキンソン病など）などの認知症では神経細胞の脱落がみられ、その原因の一つとしてグルタミン酸が関与していることが示唆されている[24]。ヒトの認知症と同じ神経細胞脱落や周辺症状を発現する動物モデルには、ベータアミロイド前駆タンパク遺伝子改変マウス、ベータアミロイド脳室内注入マウス、チアミン（ビタミンB1）欠乏ラット等が報告されている。アルツハイマー病で亡くなった患者の脳ではチアミン欠乏ラットモデルと同様にビタミンB1活性体であるチアミンピロリン酸依存性酵素活性が減少していることも報告されている。チアミン欠乏モデルはアルツハイマー病の様に、選択的神経細胞脱落、コリン作動性神経欠損、tau蛋白やβ-アミロイド前駆蛋白の異常蓄積などがみられ、アルツハイマー病のモデルとしては適している。

　チアミン欠乏食を37日間投与したチアミン欠乏ラットの記憶障害と周辺症状に及ぼす抑肝散の影響を検討した結果、抑肝散（0.5, 1.0 g/kg）は用量依存的にチアミン欠乏ラットの記憶障害や不安様行動、攻撃的行動、社会的行動の減少、後弓反張を含んだ種々の神経所見を改善した。病理組織による検討では抑肝散はチアミン欠乏ラットにおける脳幹、海馬、大脳皮質での神経細胞やアストログリア細胞の変性を阻害した。マイクロダイアリシスでは抑肝散は腹後内側視床でのグルタミン酸の上昇を阻害したことから、抑肝散はグルタミン酸による毒性を阻害することが示唆された[25]。そこで、抑肝散のグルタミン酸への影響を検討するために、チアミン欠乏ラットを用いてその大脳皮質アストログリア細胞へのグルタミン酸取り込みに及ぼす抑肝散の影響を検討した。抑肝散（100-500μg/ml）はチアミン欠乏によるグルタミン酸のアストログリア細胞への取込み減少を用量依存的に改善した。そこで、抑肝散の７つの生薬のうちどの生薬が影響しているのかを検討すると、有意な効果が得られたのは甘草であった。グリチルリチンならびに甘草の８つの成分の一つである18 beta-glycyrrhetinic acidはチアミン欠乏によるアストログリア細胞へのグルタミン酸の取り込み減少を用量依存的に改善した。これらの結果から、甘草の主たる成分であるグリチルリチンとその代謝産物である18 beta-glycyrrhetinic acidはアストログリア細胞のグルタミン酸取り込み障害を改善することが示唆される[26]。

　ところで、グルタミン酸受容体の一つであるNMDA受容体において、この受容体を構成する主要サブユニットの一つにはグリシンを結合する部位があり、グリシンが結合しないとNMDA型受容体は、グルタミン酸刺激によって活性化されない[27]。グルタミン酸受容体に対する競合的結合試験において、抑肝散はNMDA受容体のグルタミン酸およびグリシン認識部位に強く結合した。このことは、抑肝散がNMDA受容体に対して、グルタミン酸受容体のみならずそのサブユニットに存在してグルタミン酸活性化を促すグリシンへの拮抗作用を有することが示唆される[28]。これらの結果から抑肝散はグルタミン酸による神経毒性に対して、アストログリア細胞の機能障害の改善と神経細胞への直接保護作用により、神経保護的に作用することが示唆されている。

B. セロトニンへの作用

　セロトニン（5HT）受容体は現在7種類知られている[29]。アルツハイマー病の周辺症状に攻撃的特性が見られるが、この現象は脳内セロトニン伝達の異常と関連がある[30]。健康人において、5HT1A受容体結合力と攻撃的特性には反比例の関係にあるとの報告があるが[31, 32]、アルツハイマー病患者においても同様で、剖検脳（側頭葉）における5HT1A結合密度と攻撃性スコアーとは反比例の関係がみられた[33]。

　社会的に隔離したマウスは攻撃的特性を来し、その攻撃的行動は5HT1Aおよび5HT2A受容体作動薬により抑制される[34]。In vitroのセロトニン受容体に対する結合実験では、抑肝散とその構成生薬である釣藤鈎が5HT1A受容体の部分的作動薬であることが証明された[35]。In vivoの隔離したマウスでの実験では、抑肝散と釣藤鈎はマウスの攻撃性を減少し、社会性の欠如を改善し、その作用は5HT1A受容体拮抗薬や抑肝散から釣藤鈎を除去することにより拮抗された。この結果から抑肝散の作用は主として釣藤鈎に由来するものであることが示唆された。そこで、チャイニーズハムスター卵母細胞に発現させた5HT1A受容体に対する釣藤鈎の７つのアルカロイド成分の結合実験を行ったところ、ゲイッソシジンメチルエーテル（geissoschizine methyl ether：GM）のみがこの受容体に強い結合を示し部分的作動薬として作用することがわかった。また、隔離マウスを用いてGMの効果をみると、GMはその攻撃性と社会性の欠如を改善し、その効果は5HT1A受容体拮抗薬により拮抗された。以上の結果から抑肝散の攻撃性の増加と社会性の欠如の改善にGMが大きな役割を果たしていることがわかった[36]。

おわりに

　1885年長井長義が漢方生薬の一つである麻黄からエフェドリンを抽出した。それから、100年以上経ってもエフェドリンは気管支喘息や昇圧剤として広く使用されている。しかし、漢方薬の作用は一つの物質により説明できるものではなく生薬のそれぞれの総合的な作用により決定される。風邪の治療によく使用される桂枝湯であるが、その生薬成分である芍薬を2倍にした漢方薬である桂枝加芍薬湯は全く異なる腹痛や過敏性結腸症候群等に使用される。これらの処方は数千年の経過を経て取捨選択されてできた薬方であり、その効果の多様性に驚かされる。今回、紹介した五苓散や抑肝散の脳への作用は漢方薬のほんの一部の作用を示しているに過ぎないが、その作用の真髄にせまるものがある。今後の漢方薬の種々の作用の解明が行われ、それが患者の治療に役立つことを願ってやまない。

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